1469年，在科西莫之子皮埃罗·美第奇去世后，洛伦佐继任为佛罗伦萨之主，在文艺复兴时期的黄金时代领导着佛罗伦萨。
在洛伦佐的资助下，达·芬奇、拉斐尔、米开朗基罗等这些世界顶级的艺术家得以充分自由地用艺术表现自我，而不必后顾财力之忧。
文艺复兴三杰
波提切利是美第奇家族最宠爱的画师，著名的《维纳斯的诞生》和《春》就是受洛伦佐的堂兄弟的委托而作，用来装饰其乡村别墅。
波提切利《维纳斯的诞生》，1487年
直到1492年4月，洛伦佐·美第奇死于胃病，享年44岁。
《佛罗伦萨史》给予洛伦佐的评价是：“在佛罗伦萨，甚至在全意大利，从没有一个人的聪明才智像他这样出名，也还没有一个人的去世引起这样普遍的哀痛……”
洛伦佐死后，佛罗伦萨迅速陷入混乱。
