高祖临终前，吕后向高祖征求其驾崩后丞相的人选，高祖便嘱咐吕后：接替萧何的最佳人选为曹参，其次为王陵；王陵为人愚直，可令陈平辅佐，但陈平过于聪明，不可独任丞相；周勃为人忠厚，安刘氏天下者唯有周勃，可任其为太尉。吕后又继续询问这些大臣死后由谁继任，高祖只道“此后亦非乃所知也”。对于吕后而言，高祖的遗言预示了她的最终命运。
善妒性凶，皇子们身处被杀危机
高祖有八位皇子，其中与吕后所生仅惠帝一人。惠帝天生体质孱弱，因此吕后为保护其太子地位，一直对其他皇子以及他们的生母保持着戒备之心。据说，高祖也因担忧惠帝体弱，曾一度考虑改立与戚夫人所生的赵王刘如意为皇太子。惠帝由于听从了留侯张良的计策，才得以保住皇太子之位，并在高祖驾崩后顺利登基，其母吕后也被封为皇太后。
但是吕后善妒性凶，不仅计划毒害赵王刘如意，而且还将戚夫人断臂断足、剜眼、熏聋、灌哑后，投入厕中唤作“人彘”。惠帝觉察到母后要暗杀刘如意的想法后，刻意与刘如意一同寝居，明里暗处加以保护，但终究防不胜防，刘如意被吕后寻机灌毒而死。此外，惠帝由于看到被残害成人彘的戚夫人，惊愕悲痛，从此便不理朝政，放纵淫乐以解苦楚，最终致病而亡。时值惠帝即位七年，年仅23岁。惠帝未有子嗣。
除了赵王刘如意以外，高祖其他的皇子也都曾面临被吕后杀害的危机。其中，齐王刘肥将自己封国中的一部分土地进献给吕后才免遭一死。而继刘如意之后，被封为赵王的原淮阳王刘友、原梁王刘恢、燕王刘建都惨遭吕后杀害。也就是说，高祖皇子中的幸存者只有齐王刘肥、代王刘恒、淮南王刘长。并且，齐王刘肥在惠帝在位时病逝。因此，吕后时期幸存的仅有代王和淮南王。
弑杀幼帝，刘氏政权变吕氏掌权
惠帝的皇后是同母姐姐鲁元公主之女，但两人之间未有子嗣。因此，吕后只得将惠帝后宫一位美人（后宫的女官名）所生的男婴作为惠帝皇后之子，立为皇太子。惠帝病逝后，皇太子继位。但由于即位时皇帝尚年幼，吕后便名正言顺地开始了临朝称制。
所谓临朝是指在朝廷上裁决政务，称制是指发布制书、诏书。临朝称制就意味着这两项原本只有皇帝才能行使的国家权力转由皇太后全权代行。表面上称之为代行，实质上天下万机都由吕后一人独裁，汉朝进入了吕后专制的时代。但其实此前的惠帝登基不久后就不理朝政，因而准确地说吕后专制应始于惠帝时期。
吕后临朝称制后，便将惠帝诸子立为王，自己的兄弟姐妹以及其子立为列侯。同时，又将其兄周吕侯吕泽之子吕台、吕产以及建成侯吕释之之子吕禄封为将军，统率南北军。通过这些举措，吕后不仅掌握了都城的兵力，并且将重要的军权全部纳入吕氏一族手中。翌年，吕台被封为吕王。吕台虽然在受封当年去世，但高祖所定“非刘氏不封王”的汉室祖训就此被吕氏打破。
不久后，吕后所立幼帝得知自己并非惠帝皇后所生，而自己的生母也被灭口，不禁口出怨言。吕后闻知，便将幼帝幽禁弑杀，重新立惠帝皇子中的恒山王弘为皇帝。但此后，吕后仍然称制揽权。新皇登基之后，甚至连年号也不曾更改。
吕后称制六年（前182），吕台之弟吕产被封为吕王。翌年，高祖皇子赵王刘友被吕后幽杀。而继任赵王的梁王刘恢，在妻子被吕后毒杀后，也悲极自刎。梁王之位就被吕王吕产继任，而赵王之位则被吕禄接任。并且，统率南北军的大权，依旧由吕产、吕禄二人执掌。
如此一来，吕后称制后，汉代的刘氏政权就都被吕氏一族掌控，天下出现“非刘氏”的吕氏诸侯王。
剿灭吕氏一族
