从较大的层面上来说，葡萄牙人侵入明王朝的“势力范围”，应该从1511年侵占马六甲开始。马六甲在14世纪末、15世纪初摆脱暹罗控制建国，遣使入明朝贡并请封。明成祖朱棣下诏封拜里迷苏剌为马六甲国王，马六甲正式成为明王朝的“敕封之国”。葡萄牙人侵占马六甲之后，迅速修筑起很多堡垒和炮台，牢牢地控制了这个远东的贸易中心。明政府对马六甲王遣使告难， 并没有做出积极有效的反应，而是谕令暹罗诸国承担救灾恤邻义务，“寥寥数语以塞宗主之责”。对于明王朝的冷漠态度，学者们的说法不一，但明王朝势力的相对衰落，以及对当时马六甲国王的不满，都是可能的因素。总之，马六甲就这样丢了。
屯门之战：
中葡在海上的首次直接较量
或许是明王朝的冷漠给了信心，葡萄牙人开始不断地对中国直接展开试探。
1513年(明正德八年)，葡萄牙人若热·阿尔瓦雷斯在印葡总督的派遣下，由中国商人指引，到达了广东沿海，试图刺探情报。由于广东地方官的拦阻，他们未能上岸，只与中国私商交易。但阿尔瓦雷斯在回航之前，偷偷登上屯门岛，并将刻有葡萄牙王国纹章的石柱立在那里，作为葡萄牙人到达此地的标志——有研究者认为，这是已知的葡萄牙人最早登陆中国的地点。
双方的第一次官方接触发生在1517年。经由葡萄牙亲王阿丰索的宫廷药剂师皮莱斯提供的大量关于广州富庶和重要的信息的渲染，葡萄牙方面对广州充满了好奇。曼努埃尔一世命令费尔南·安德烈为总指挥，率领一支9艘舰船组成的“皇帝舰队”，在这年的8月15日到达了屯门，并且申请进入广州。但在没有得到同意的情况下，这支船队就突然驶进广州内河。广东布政使兼海道副使吴廷举严厉谴责了这种蛮横行径，但葡国人以各种托词敷衍过去。在既成事实的情况下，当年十月，总督陈金接见了以“特使”身份随船前来的皮莱斯，让他们停泊在怀远驿码头，并准许上岸贸易。
1519年8月，费尔南·安德烈的弟弟西蒙率领4艘大帆船来到广东沿海。西蒙企图率船队直驶广州，遭到中国巡海舰队的拦截，退回了屯门。在没有经过允许的情况下，他开始修筑工事，建造炮台、堡垒和哨所，并且赶走了中国商人，掳掠了不少船员，肆意欺凌普通民众。这些行为迅速引起了中国方面的强烈反弹。中葡之间的官方往来，被正式中止。西蒙担心自己的不法行为遭到严惩，于是在1520年9月携大批掠夺品和准备贩卖的中国儿童潜逃。1521年四五月间，葡萄牙又派遣一支以迪哥·卡尔乌为首的远征队，在屯门和广州之间进行贸易。卡尔乌在另外一支远征队的支援下，退守屯门新建立的据点，进行海盗活动，并准备负隅顽抗。广东海道副使、名将汪鋐率领50艘战舰围攻，到9月7日，将葡萄牙远征队从屯门驱走。
这就是中葡之间在中国东南沿海发生的第一次武装冲突，史称“屯门之役”。此役葡萄牙人被俘达110人，只有3只船逃走。
两次远征失败
葡萄牙人以诡计窃居澳门
由于当时信息交通的缓慢，这两年间在中国沿海发生的这一切，都没有传到在1520年6月返回里斯本的费尔南·安德烈耳中。他向国王曼努埃尔汇报的，仍是他较为顺利的东方之行。因此葡萄牙方面很快决定展开下一步的行动。1521年3月，梅罗·古蒂尼奥率舰队前往中国缔结一项“和平条约”，其中一项是争取在中国沿海修筑要塞。直到抵达马六甲，他才得知了屯门之战的惨败。就在他踯躅不前的时候，马六甲总督因不甘心失去刚刚在屯门建立的据点，不仅鼓励他继续中国之行，而且还命令刚在屯门吃了败仗的杜亚特·科埃略及莱戈指挥各自的大帆船随舰队重返中国，试图重夺屯门据点。
