褚遂良成为托孤之臣，是因为他是李治最强有力的维护者。前太子李承乾因罪被废黜，朝臣多认为九皇子晋王李治仁厚，是太子的不二人选，但唐太宗更喜欢四皇子魏王李泰。有一天，他对近臣说：“昨天青雀（李泰的小名）投入我的怀抱说：‘我到今天才得以成为陛下最亲近的儿子，此为我再生之日。我只有一个儿子，百年之后，一定为陛下杀了他，把王位传给晋王。’父子的伦理，原应当是天性，我见他这样，非常垂怜他。”大家听了，面面相觑，都没说什么，唯独褚遂良走上前说：“您也是君王。哪有执掌政权的君王，杀死自己的儿子，传位给兄弟的道理呢？”唐太宗幡然醒悟，当天立李治为皇太子。
李治即位后，对褚遂良非常感激，封其为河南县公，第二年又升为河南郡公。永徽四年（653），褚遂良被拜为尚书右仆射（相当于宰相），执掌朝政大权。然而李治做梦也想不到，因为立皇后的问题，褚遂良成了他最大的绊脚石。
永徽六年（655），李治想要废黜王皇后，册立武则天为皇后。有一天，他传召长孙无忌、褚遂良、李勣和于志宁四位重臣入内殿开御前会议。这些人事前得到消息，商议如何劝谏，但谁也不想放这头一炮，褚遂良主动请缨说：“我来吧。我奉先帝遗诏辅佐陛下，如果不尽愚忠，无脸去见先帝。”
李治一开口，就把废后的理由提得很充分：“罪莫大于绝嗣，皇后久未生育，而武昭仪生有皇子，众位卿家意下如何？”没等别人开口，褚遂良第一个站出来说：“皇后系出名门，也是先帝为陛下所娶。先帝去世之际，曾拉着微臣的手说：朕现在将佳儿和佳妇托付给卿。当时陛下也在场，想必听得很清楚。臣没听说皇后犯了什么过错，岂可轻言废立之事！臣绝不会为了曲意奉承陛下而违背先帝的遗命。”
任凭李治如何解释，褚遂良就是不同意，当天的会议不欢而散。第二天，李治再次召集开会，褚遂良直言不讳地说：“陛下一定要改立皇后也可以，但请另选他人。武昭仪曾侍奉过先帝，这是人人都知道的事，又怎么能瞒得过呢？倘若立她为皇后，天下人将会作何感想呢？”
这句话说到了李治的痛处，他羞愧得没有说话。褚遂良却越说越激动：“愚臣触犯了圣上的尊严，罪该万死，只愿不辜负先帝的厚恩，哪里还顾性命。”说完把帽子摘了下来，还把上朝时执的手板放到台阶上，说：“还陛下这个手板，我要告老还乡！”李治大怒，命令侍卫直接把他架出去，一直躲在幕后偷听的武则天气得不得了，喊道：“怎么不杀了这个老混蛋！”
最终，李治不顾褚遂良等人的反对，册立武则天为皇后。褚遂良因为违背圣意，被贬为潭州（今湖南长沙）都督。显庆二年（657），又贬到桂州（今广西桂林）任都督。武则天还不解气，不久又将他贬为爱州（治所在今越南清化）刺史。显庆四年（659），褚遂良在流放中绝望地死去。
遭受非议 出于公心
在褚遂良的政治生涯中，也多遭受非议之处，其中争议最大的，就是刘洎之死。
这件事，《刘洎传》是这样记载的：贞观十八年，唐太宗亲征辽东，命太子李治监国，同时令刘洎、高士廉和马周等重臣辅助太子。第二年，唐太宗因征辽失败，急火攻心，身上长了一种毒疮，回到定州时病情一度十分严重，生命岌岌可危。刘洎、马周闻讯赶来探望，出来后，褚遂良问情况如何，刘洎悲伤地流下了眼泪，说：“圣体患痈，极可忧惧。”然而褚遂良后来却跟唐太宗说：“洎云国家之事不足虑。”意思是说，刘大人觉得现在国家之事不用忧虑。病中的唐太宗听到这样的话，心情可想而知。
