1962年2月，胡适在院士会议晚宴兴奋过度，心脏病突发去世。朱家骅、王世杰都铆足劲拉票，结果脱颖而出的是具有国际声望的物理学家吴大猷，“中研院”似乎可以迎来第一位真正的科学家院长。不想吴大猷因家庭原因拒任。王世杰这位蒋介石的“秘书”（陈寅恪语），放弃政府职位，专任院长。
法学出身的王世杰，曾任武汉大学校长，后弃学从政，历任教育部长、军委会参事室主任、国民党宣传部长、国民参政会秘书长、外交部长等重要职位，1948年当选为首届“中研院”院士。到台湾后，任“总统府”秘书长，因处理香港两航案被蒋介石免职，转任陈诚内阁政务委员。王世杰到“中研院”后，备受内外“质疑与掣肘”。院内有力人物如史语所所长李济、植物所所长李先闻，都是纯粹的学人，向来厌恶学而优则仕，“尤其不乐见政治人物回到学术机构担任主管”。他们从不给王世杰颜面，事事与他过不去，会议时一言不合即离席抗议。甚至王世杰自己从台湾大学理学院院长位置上带来的总干事、地质学家阮维周也不与他合作。
院外，“立法院”准备了巨量的火炮，李敖、张其昀、何浩若等更是武库满满。1963年，王世杰初次到“立法院”，被“立法委员”围攻，甚至有人指责史语所研究人员“不识字，看不懂古书”，引起王世杰的强烈反弹：“任何政府机关无权干涉私人著述古书。”1965至1966年间，李敖指控王世杰当年签署中苏友好同盟条约“卖国”，在香港两航案中“蒙混舞弊，不尽职守”。1967年，有报纸反对王世杰以高薪延聘美国学人的计划，接着“立法院”“炮声隆隆”，张其昀在中央党部谰言攻击。年底，“国防研究院”（张其昀为主任）讲座教授何浩若指责近史所所长郭廷以在王世杰庇护下，勾结费正清，“出卖国家利益”。不久，李敖再次发文攻击王世杰有卖国前科。翌年年初，“立法院”委员汇集张其昀、李敖的不实资料，诬称王世杰与胡适、蒋廷黻、蒋梦麟、叶公超形成“勾结费正清导致中国大陆失陷”的卖国集团。与此同时，罹患严重偏执幻想狂的史语所副研究员徐高阮也公开发表文章，指称王世杰正统帅一批具有留美背景的年轻学人许倬云、李亦园等阴谋改造“中研院”。内外夹击，蒋介石并无鲜明支持态度，王世杰引为奇耻大辱，屡次提出辞呈，不得获准。
1970年，蒋经国出任“行政院”副院长，已成全面掌权态势。为控制台湾大学，指派与党政关系密切的阎振兴替代已执掌台大二十多年的钱思亮，为安排钱思亮，蒋介石明讽暗示王世杰辞职。4月，王世杰再度提出辞呈获准。继任院长候选人选举时，谣言满天飞，多以为蒋经国属意阎振兴。评议员多为官员，海外院士害怕他们受摆布，曾联名推举候选人。选举结果，钱思亮第一，吴大猷和阎振兴随后。钱思亮曾长期担任北京大学教授，深受蔡元培学术独立思想的影响，总是竭尽所能抵挡政治对学术侵扰，但任内还是免不了受制于权力。他出任院长期间，正是台湾多事之秋。随着尼克松访华，台湾当局加强对孙中山思想的研究，命“中研院”创设三民主义研究所。虽有评议员根据“中研院”组织法，指称三民主义研究所不在规定范围之内，予以“杯葛”，但筹备处还是如期成立。主事者选取人才时始终强调人文社会科学的训练，所聘人员并无三民主义和国父遗教专家，他们拒绝成为为“国民党思想控制服务的所谓御用学者”。
随着北京与华盛顿关系的解冻，大批“中研院”院士访问大陆，当局和舆论都要求惩治这些院士。钱思亮以院士是终身名誉职务，不具备公职人员身份，坚持不予公开谴责或惩处。直到1978年2月，台大数学系教授项黼宸院士由台湾潜往大陆，院方终抵挡不住外来压力，将其除名。此后，何炳棣、张捷迁、顾毓琇等先后被中止院士职权。因钱思亮一直坚持反对公开除名院士，为日后大批赴大陆参观院士回归台湾奠立了基础。在吴大猷时代，被拒绝往来的杨振宁、李政道、何炳棣、张捷迁、陈省身、顾毓琇、林家翘等相继到台湾参加院士会议，为台湾科技发展献计献策。
