时光飞逝，当张须陀碰到李密之时，他的生命也就走到了尽头。李密是瓦岗军后期的领袖。公元613年，他与杨玄感一起于黎阳（今河南浚县东北）起兵反隋。事不成，杨玄感失败，李密逃亡。后来，李密加入了瓦岗军。李密长于谋略，逐步在瓦岗军内部形成了自己的势力。加之他治军严谨，赏赐优厚，士卒都乐意为他效劳。
张须陀前来讨伐，不料中了李密之计，兵败身死。失去了主心骨的秦琼只好率领自己的残部投靠了裴仁基。其实，裴仁基也是张须陀的手下，只是在张须陀的部队中，他的名气要比秦琼大得多而已。后来，秦琼又随同裴仁基投降了李密。秦琼为人忠心耿耿，深得李密的信任，不久就被李密任命为骠骑将军。秦琼没有辜负李密的厚爱。
一次作战中，李密被流箭射中，坠于马下，昏迷不省人事。此时李密的左右随从早已被敌人打得落花流水，四处逃窜，昏迷的李密无人守卫，情况十分危急。多亏秦琼拼死相救，并集结散兵游勇，这才击退了凶悍的追兵，保住了李密一条性命。
后来李密失败，秦琼又为隋将王世充收得，被任命为龙骧大将军。在隋末英雄中，王世充无疑是一个佼佼者，他利口善辩，明晓法律，涉书传，且好兵法，但他致命的缺陷是为人狡诈，内心险恶。很显然，他的为人和秦琼完全不同。因此，虽然他对秦琼青睐有加，但秦琼一直心存异志。后来，秦琼抓住机会，与程咬金等人一起离开王世充，投靠了雄才大略的李世民。
我们知道，秦琼的个性就是只要他信服哪一个人，那他一定会对这个人死心塌地，竭心尽力。创业阶段的李世民正广收人才，为人忠诚且身手不凡的秦琼深得李世民的欣赏，因此，归顺唐营不久，秦琼就被委任为马军总管。
