1895年，在陈半丁19岁时，他随表叔吴隐来到上海，在严信厚家做伙计，以拓印、刻帖及楹联为生，业余时间一心学画。其间，他有幸得到了吴昌硕、任伯年、蒲华、吴石仙、杨伯润、陆廉夫、顾麟士、黄山寿、吴糓祥、金心兰等诸位海上画坛前辈的指点和教诲，“方知笔墨情趣，用意立法，超逸枯润与气味神韵、虚灵巧拙之奥”，尤其是从吴昌硕、任伯年身上获益最多。
作为“海派”弟子、吴昌硕与任伯年的传人，陈半丁于31岁时受当时京派名家金城力邀，北上京城，开启了他“南风北渐”的历程。在吴昌硕、陈师曾、金城等人的推荐和帮助下声名鹊起。吴昌硕曾为弟子能在北京打开局面而于1910年亲赴北京，盘桓数月，将陈半丁推介于当时的北平艺术圈，并亲自为他撰写书画、篆刻润格。
在当时的京城，陈半丁与陈师曾并称“二陈”。1917年，陈半丁与齐白石相识，并成为至交，他的创作对齐白石启发很大，并且对齐白石的“衰年变法”也起到推动作用。陈半丁也是20世纪早期中国画的教育家之一，早在1918年就在国立北京艺术专科学校任教授，成为近现代学院中国画教育最早的教授之一。1920年，陈半丁参与了由金城、周肇祥、陈师曾、徐燕荪等人创建的在中国近代美术史上具有里程碑式历史意义的“中国画学研究会”。1923年、1926年，“京派”中最具领袖地位的陈师曾和金城相继去世，陈半丁开始挑起大梁，成为“京派”重要的奠基人。
中华人民共和国成立之初，由于受到政治和艺术上“以素描来改造国画”的融合派的影响，使传统中国画受到动摇，这在京城表现得尤为严重。面对这种情势，陈半丁团结众多“京派”画家，积极奔走呼吁，设法解决老国画家的生活问题以及中国画的传承与发展问题。在其倡议下，政府于1954年正式成立“民族美术研究所”（即现在中国艺术研究院美术研究所前身），这也是有史以来中国第一个国家级的专业美术研究机构。中华人民共和国成立后，政府给予陈半丁极高的礼遇，他多次受到毛泽东、周恩来、刘少奇等党和国家领导人的接见，在国内外享有崇高的声誉。
