李路坦言，剧中演员都是他逐个敲定的，例如，他提前一年去上海，约定了宋佳；他去上戏找了雷佳音的班主任，让腾讯影业、新丽传媒等出品方都去找雷佳音聊合作。“辛柏青、宋佳、雷佳音、殷桃这四大主演我之前都不熟。这部剧拍摄了一个月，小宋佳和辛柏青由于档期问题都还没进组。当时我告诉自己，‘一切都是注定好的，不要着急，没有问题’，最终他们都来了。通过这次合作，大家成了很好的朋友”。

《人世间》播出期间，演员凭借精湛演技带着相关话题频繁登上热搜榜。其中，雷佳音继去年的《功勋》于敏单元之后，用精湛演技将周秉昆恪守本心、兢兢业业的底层小人物形象诠释得入木三分。李路表示，雷佳音就是所有主创心中的周秉昆，“雷佳音从形象到气质，人畜无害。他能把人性的闪光和质朴集合到一起，基本功扎实，角色塑造性非常强”。李路也见识到了殷桃的厉害：“她很多年前就把电视剧的奖项拿了个遍。她很认真，剧本上密密麻麻写满了创作手记。同时，她塑造人物的能力也很强，虽然身为重庆人演东北女孩突破挺大，但完成度很好。”

配角的演技也获得了观众认可。李路举例道，郑娟弟弟郑光明身上有很多表演难点，他是养母捡来的孤儿，是瞎子，是非常懂事的小大人，身上有包袱，但小演员韩昊霖的脸部表情和台词都十分到位，“‘妈’‘姐’一喊，哭戏真是揪心”。观众对韩昊霖并不陌生，此前其经典角色是《庆余年》里的“小范闲”，没想到几年之后，又通过《人世间》记住了他。

此外，陈道明担纲了剧中旁白的配音工作。李路看重陈道明声音的高度，冷峻、干净又有韵味。李路坦言：“由于我们是朋友，请他过来帮忙不难，没有费周折就答应了。”