1665年年末，疫情消退前，伦敦人迎来了一个干燥寒冷的冬天。无雪、无雨、大风天气持续到翌年春季。紧接着，漫长炎热的夏天来临。整整10个月降水寥寥的大风天，加上一个夏季的炙烤，伦敦城内的地表储水蒸发殆尽，水渠、水井已全数干涸。因此，当1666年9月2日凌晨1点，位于伦敦桥北普丁巷的托马斯·法里诺家的面包房着火时，伦敦几乎无水来应对大火灾。
凌晨2点，得知火讯的市长赶到现场。此时，控制火势的唯一有效方法是下令拆毁、清除周边房屋，开辟一圈隔离带，以求把损失压制在一定范围内。然而，此处是商业区，店铺和仓库存有大量贵重货物，一旦夷平，事后的赔偿金额不小；而伦敦刚经历了大瘟疫之劫，市政财源枯竭，赔偿将无力承担。经过一番利弊权衡，市长决意保守处理，并留下一句载入史册的话：“哼，这点火，一个女人撒泡尿就浇灭了。”
宝贵的救火时机一旦错过，情势便严峻起来。数小时内，火焰在大风助长下四下蔓延。起先周边居民还在观望火势，到清晨时分他们就不得不收拾财物、雇车逃走。9月1日，火灾前一天，伦敦一辆运货马车的租费不过是几先令；到9月3日，价钱涨到了40英镑。
也许是出于对石头建筑防火性能的信赖，也许是出于对神灵护佑的迷信，火区附近书店和文具店老板协同一些居民将大量书籍、纸张和家具搬到圣保罗教堂，以为可确保安全。他们失算了，大火并没有网开一面。9月4日，教堂内堆放的易燃物迅速将其化为一片火海。约翰·伊夫林写道：“教堂墙体的石头如炮弹四射迸裂，铅制屋顶融化，像溪流一样流淌到街道上，路面闪烁出火焰般的红色。”
1665年瘟疫流行时，复辟掌权5年的查理二世罔顾死亡线上挣扎的子民，带领王室成员逃往索尔兹伯里和牛津避难，遭到全民声讨。此番火灾发生，他吸取教训，第一时间与弟弟约克公爵承担起挽救伦敦的使命。9月2日上午他听取灾情汇报后，即刻下令拆除房屋以隔离火区和非火区，只不过此时人力捉襟见肘，拆房怎么也赶不上大火的脚步了。
