抗日战争正式爆发后，日本占领北平。日方经常找借口挑衅，逮捕燕京大学师生。司徒雷登少不得出面斡旋，奔走于美国领事馆和日本驻军司令部之间。他曾这样说：“北平沦陷期间，我的学生在参加爱国活动之后，回校时总会兴奋地告诉我，他们是如何用实际行动报效祖国和人民的。这使我感到十分欣慰。尤为感人的是他们已在身体力行燕大的校训‘因真理，得自由，以服务’。”
从七七事变到1941年日本偷袭珍珠港的四年半里，燕京大学保持着办学的常态。身为校长的司徒雷登策略性地强调燕大是美国学校，悬挂起美国国旗，以防日机轰炸，还聘请了一位会说日语的燕大校友为校长秘书，与日方周旋。日本人曾提出让日本学生进燕大读书的要求，司徒雷登表面同意，但坚持应和中国学生一样经考试合格方能录取，结果虽有日本学生报考，却因未达到标准，无一人进入燕大。
1945年，内战迫在眉睫。美国总统杜鲁门派遣马歇尔为特使，到中国调处国共纠纷，希望化干戈为玉帛。由于复杂的原因，调停失败。这时，马歇尔提名司徒雷登担任美国驻华大使。由于司徒雷登对中国和中国作风知之广泛，中国各阶层人士都能接受他，国共双方都有他的学生担任着重要职务，1946年7月，司徒雷登被杜鲁门任命为美国驻华大使。
司徒雷登以促成中国的和平为己任，试图组建中国的联合政府，他曾这样写道：“我之参与若存一线希望，促使国民党人与共产党人组成联合政府及统一的军队以结束此场耗竭民力、自相残杀之内战，我即不惜代价，全力以赴。”可惜他的努力失败了，内战全面爆发。司徒雷登痛责自己失职，写道：“我辜负了中国人民对我的信任。我未能说服任何一方为达成协议而作出让步。”他表示中国问题不只是一个对华政策问题，而且也是关系到世界和平的问题，希望解决好中美关系，这对世界和平是一大贡献。
